硝基呋喃類代謝物在體內代謝過程及毒理學

時間：2023-03-25 05:12:32來源：food欄目：食品快速檢測閱讀：

硝基呋喃類代謝物在體內代謝過程及毒理學

[db:作者] / 2022-12-12 00:00

7.1.2.1 體內代謝過程

NFs在動物體內迅速分解，其原藥穩定性只有數小時。NFs在動物體內代謝作用機制比較復雜，最終能夠形成與蛋白質緊密結合的穩定代謝產物，其作用機制是:硝基化合物經微粒體酶系NADPH細胞色素C還原酶參與，進行還原反應，大多數硝基化合物可被硝基還原酶還原，先生成亞硝基及羥胺中間體，再形成芳伯胺，最后形成與蛋白質緊密結合的穩定代謝產物。呋喃唑酮、呋喃它酮、呋喃西林、呋喃妥因、硝呋柳肼的代謝產物見圖7-1。

圖7-1 NFs及其代謝物的結構圖

以呋喃唑酮為例，進入動物體內后，代謝非常迅速。在羅非魚肌肉中呋喃唑酮和AOZ的含量分別在停藥6h后和停藥“零時”達到最高，24h后呋喃唑酮含量就低于檢出限，而肌肉中AOZ的含量在528h后才低于1μg/kg，肌肉中呋喃唑酮和AOZ的消除半衰期分別為9.34h和38.2h。家兔灌服呋喃唑酮后，15min即可在靜脈血中測得藥物原形，AOZ在服藥后1h被檢出。用呋喃唑酮飼喂種雞，停藥后1天采集的種蛋中AOZ殘留量最高，此后隨時間逐漸遞減，5天后趨于穩定，并保持在2μg/kg左右。蛋清中殘留量較高，蛋黃中殘留量較低，對剛孵化的雛雞和飼養20天的小雞，其殘留量范圍為0.7～12μg/kg，成雞代謝物殘留量范圍為0.5～2.7μg/kg，代謝物殘留按種雞-種蛋-雛雞-成雞的生物鏈條傳遞。

同時，研究還表明，代謝物AOZ在動物體內消除緩慢。飼喂豬7天，停藥后4周，在肝臟、肌肉和腎臟仍能測出AOZ；飼喂雞14天，停藥后21天，仍能測出AOZ。通過13C同位素標記呋喃唑酮的代謝研究發現，其代謝物可以與蛋白緊密結合，形成穩定的殘留物。肝臟是主要的藥物代謝器官，蛋白結合態的殘留物也主要累積在肝臟。通過檢測豬肝樣品中的呋喃唑酮，發現蛋白結合態的殘留物可以至少存在6周以上，甚至在蒸煮、烘烤、磨碎和微波加熱過程中也無法有效降解。其他NFs具有相似的代謝特性。

7.1.2.2 毒理學

NFs對畜禽有一定毒性，動物大劑量或長期連續應用易引起中毒性反應。尤其以呋喃西林的毒性反應為最強，呋喃妥因次之，呋喃唑酮的毒性為呋喃西林的十分之一。畜禽對NFs毒性反應的癥狀為興奮、驚厥或癱瘓的急性神經癥狀以及全身出血；反芻動物則為消化障礙等慢性中毒反應癥狀；人體的不良反應主要為胃腸反應、溶血性貧血、血小板減少性紫癲、多發性神經炎、神經炎、眼部損害、急性肝壞死和嗜酸性白細胞增多為特征的過敏反應，也可引起消化道反應。

同時，NFs也是一類具有致癌和誘導有機體產生突變的物質。小白鼠和大白鼠的毒性研究表明，呋喃唑酮可以誘發乳腺癌和支氣管癌，并且存在劑量反應關系。高劑量呋喃唑酮喂魚，可誘導魚的肝臟發生腫瘤，能影響細胞的染色體交換和對損傷的修復，可使DNA單鏈發生內部交鏈從而抑制DNA的合成，并且能夠抑制RNA和蛋白質的合成。鼠傷寒沙門氏菌回復突變試驗(Ames)和SOS修復試驗(SOS-chromostest)也證實了呋喃唑酮是一種強致突變劑。繁殖毒性結果表明，呋喃唑酮能減少精子的數量和胚胎的成活率。NFs對細胞染色體的損傷比硝基咪唑類更強，因為它們具有較高的電子親和力，而電子親和力與誘變性是緊密相關的。呋喃西林構效關系活性定量分析顯示，其誘變性與硝基相連碳原子的電子密度有關，電子密度高，可促進誘變性，因為高電子密度可穩定呋喃唑環并促進其與DNA反應的可能性。另外硝基為親電子基團，易與谷胱甘肽(GSH)結合，從而使體內GSH濃度顯著下降，當GSH濃度下降到一定水平時出現毒性反應。

近年來研究證明，NFs的代謝物也具有相當大的毒性和副作用，能誘導有機體基因突變，有致畸胎的誘導作用，且能誘發癌癥，因而受到人們的高度重視。蛋白結合態的呋喃唑酮殘留物，在人胃的弱酸性條件下，側鏈可以從蛋白結合態的母體分子上解離下來，AOZ代謝成為β-羥乙基肼，而該物質具有致突變和致癌的作用。

上一篇：硝基呋喃類代謝物理化性質與用途

下一篇：硝基呋喃類代謝物最大允許殘留限量和分析技術——前處理方法（一）